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深度缓解不仅是缩小的直观体现，更是为患者争取局部巩固治疗机会、实现更长生存获益的关键。
间变性激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一类重要驱动基因突变。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的应用显著改善了ALK阳性NSCLC患者的预后。那如何进一步优化这类人群的获益，也是临床研究探索的重要方向。近年来，“靶向治疗联合局部巩固治疗（LCT）”策略逐渐受到关注，旨在通过清除残留病灶延缓耐药、提升生存获益。2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布的BRIGHTSTAR研究，首次前瞻性探索了布格替尼联合LCT在该人群中的疗效与安全性[1]，为临床实践提供了新方向。
BRIGHTSTAR研究重磅登场，布格替尼联合LCT显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期
尽管新一代ALK-TKI显著延长了ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），但耐药问题依然难以避免。约95%的患者在治疗后仍存在残留病灶，这些病灶构成了耐药突变的基础，并可能最终导致疾病进展[1]。在ALTA-1L研究中，布格替尼治疗组中有56%的患者实现深度缓解[2]，并且值得注意的是，其中24%的患者达到完全缓解[3]。布格替尼在ALTA-1L研究中显示出惊人的缩瘤能力及较强安全性，研究者基于此设计了BRIGHETSTAR研究。
BRIGHTSTAR是一项单中心临床研究，旨在评估布格替尼诱导治疗后序贯LCT（放疗和/或手术）的安全性与疗效。该研究共纳入34例初治、伴寡转移或多发转移的ALK阳性NSCLC患者，所有患者先接受8周布格替尼诱导治疗，后续进行LCT。共入组34例患者中，82%存在3个以上转移灶，53%携带EML4-ALK 3a/b变异[1]。
图1. BRIGHTSTAR研究设计
患者经过8周布格替尼诱导治疗后，76%的患者达到部分缓解（PR），21%为疾病稳定（SD），为后续LCT的实施创造了良好条件，而94%（32例）的患者成功完成了预计的LCT方案，其中79%接受放疗，9%接受手术，6%接受联合治疗。研究结果显示，全组患者的中位PFS达66个月，5年PFS率为51%。
此外，通过详尽的单变量和多变量分析配资快线，研究进一步识别出了能从联合治疗中获益最大的优势人群。多变量分析证实，接受全面LCT（对所有残留病灶进行处理）是改善PFS的独立预测因子（HR=0.158, p=0.020）。此外，基线循环肿瘤DNA/RNA（ctDNA/ctRNA）阴性状态和较小的基线肿瘤总体积也与更优的预后显著相关。值得注意的是，转移灶的数量本身并非禁忌，多发性转移患者同样能从LCT中显著获益，这打破了传统观念，极大地扩展了适合接受积极局部治疗的患者范围。
表1. BRIGHTSTAR研究单变量及多变量分析结果
此外，PFS分析结果显示，LCT范围、基线ctDNA/ctRNA状态、肿瘤总体积及器官受累数量均影响PFS。其中，接受全面LCT的患者的PFS显著优于仅接受部分LCT的患者（p<0.001，HR=0.19），尤其值得注意的是，在基线肿瘤体积≤56.2 cc的患者中，中位PFS尚未达到，提示肿瘤负荷较小的患者从该联合策略中获益可能更为显著。
图2. 基于LCT程度、基线ctDNA/ctRNA、基线总肿瘤体积以及基线器官受累数分层的PFS数据
安全性方面，联合治疗耐受性良好，仅6例患者出现3-4级LCT相关不良事件（如肺炎、食管炎），未发生5级事件。布格替尼相关不良反应以轻度胃肠道反应为主，与单药治疗安全性特征一致，表明该联合方案具有良好的可行性和安全性。
与此同时，布格替尼在国内患者中的疗效与安全性也得到了真实世界研究的验证。2025年WCLC大会上公布的Brilliant研究首次分析结果显示[4]，该研究聚焦布格替尼一线治疗中国ALK阳性NSCLC患者的特征与安全性，入组的92例患者中位随访时间为3.96个月，治疗相关不良事件（TRAE）主要为血肌酸磷酸激酶升高（17.4%）、升高等（11%），且多为轻中度反应，整体安全性特征与全球研究数据一致。这一研究不仅印证了布格替尼的疗效与安全性可在我国患者群体中复刻，更为国内临床实践提供了直接的真实世界证据，进一步巩固了其在一线治疗中的核心地位。
布格替尼助力晚期NSCLC患者个性化治疗，以“全程管理”思维实现精准获益
在ALK阳性NSCLC的治疗进程中，“全程管理”是优化患者生存获益的核心逻辑，而布格替尼凭借独特的治疗优势，为个体化全程管理提供了有力支撑。从一线到后线的全程管理角度出发，明确耐药机制是指导后续治疗策略的关键，新一代ALK-TKIs治疗后的耐药突变多为ALK依赖性突变，因此在制定全程管理方案时，必须考虑到后线治疗的选择，确保患者在耐药发生后仍有药可医。
ALTA-1L真实世界研究长期随访结果显示配资快线，布格替尼一线治疗耐药后，高达75%的患者可成功序贯后续ALK-TKIs治疗，其中序贯治疗方案的中位PFS2达到74.7个月[5]，意味着患者可实现超过6年的持续疾病控制，这一数据将ALK阳性NSCLC的生存预期大幅提升，让患者有机会在更长时间内维持生活质量、远离疾病进展的威胁。
在耐药后治疗阶段，Ⅱ期J-ALTA 研究专门评估了布格替尼在既往接受过ALK抑制剂治疗患者中的疗效，结果显示，在阿来替尼难治性人群中，布格替尼治疗的ORR可达34%，疾病控制率（DCR）为79%，中位PFS达7.3个月，这一数据使布格替尼成为目前唯一在新一代ALK-TKI耐药后中位PFS超过7个月的ALK-TKI[6]，表明新一代ALK-TKI耐药患者接受布格替尼治疗仍可获得显著获益，为这类临床难题提供了有效治疗选择。
中国也有研究显示，布格替尼的综合评分高于其他ALK-TKI，是兼顾疗效、安全性与经济性的长期治疗优选方案[7]。
表2. ALK抑制剂的日均治疗费用及经济性评分
疗效上，它既展现出一线治疗的长期疾病控制，又能为不同肿瘤负荷的患者带来持久获益；安全性上，其不良反应以轻中度为主，整体耐受性良好，有助于患者长期坚持治疗；经济性上，结合其长治疗时长、高后续治疗衔接率等特点，长期治疗的成本效益比更具优势，且随着医疗保障政策的完善，药物的可及性也在持续提升。这种多维度的优势叠加，让布格替尼成为临床进行个体化治疗决策时的重要选择，助力为患者定制更契合需求的全程管理方案。
因此，布格替尼不仅在一线治疗中可实现深度缓解和长期疾病控制，也在克服耐药和序贯治疗中发挥关键作用，成为ALK阳性NSCLC个体化全程管理中不可或缺的重要选择。
总结及展望
总之，BRIGHTSTAR研究为ALK阳性晚期NSCLC的治疗提供了新的思路与希望。该研究首次通过前瞻性设计证实，布格替尼联合LCT可显著延长患者生存期，中位PFS达到66个月，且安全性良好。这一策略强调在高效靶向治疗基础上积极干预残留病灶，从而延缓耐药、实现更持久的疾病控制。研究还提示，基线ctDNA状态和肿瘤负荷可能有助于筛选更适合接受局部治疗的人群，推动治疗更加个体化。布格替尼不仅在一线治疗中表现优异，也在全程管理中发挥重要作用，为患者带来更稳定、更长久的生存获益。未来，这一联合模式有望成为临床实践的重要组成部分，帮助更多患者实现长期、高质量的生存。
参考文献：
[1]Elamin Y, et al. BrightStar: LCT With Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive ALK-Rearranged Metastatic NSCLC. 2025 WCLC OA07.01.
[2]Camidge DR, et al. Association of depth of target lesion response to brigatinib with outcomes in patients with ALK inhibitor-naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L. 2022 ASCO. 9072.
[3]Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
[4]Wang L, et al. Brilliant First Analysis: A Real-World Study of Characteristics and Safety About Brigatinib as First-Line for Chinese Patients With ALK+ NSCLC. 2025 WCLC. EP12.06.
[5]Delmonte A, et al. Real-world treatment patterns and effectiveness of subsequent treatments following first-line (1L) brigatinib for patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) from ALTA-1L. 2024 ELCC. 38P.
[6]Yoshida T, et al. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Final results of the phase 2 J-ALTA trial [published correction appears in Cancer Sci. 2023 Dec;114(12):4776-4777.
[7]叶子奇, 等. ALK抑制剂用于ALK阳性晚期患者一线治疗的临床综合评价[J]. 中国全科医学.
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